カナグリフロジンを介したミトコンドリアグルタメートデヒドロゲナーゼと複合体Iの二重阻害：オフターゲット副作用

カナグリフロジン

Canagliflozin mediated dual inhibition of mitochondrial glutamate dehydrogenase and complex I: an off-target adverse effect.
Cell Death Dis. 2018 Feb 14;9(2):226.

最近のFDAの薬物安全性についての勧告は、2型糖尿病の治療に示されたSGLT2阻害薬：ナトリウム/グルコース共輸送阻害剤で治療された患者における急性腎障害のリスク増加を報告している。本当だろうか。2型糖尿病患者さんを診ている限り、そのような印象は無いが。後者の潜在的根拠を同定するために、ヒト腎近位尿細管機能を生理学的に表すインビトロヒト腎近位尿細管上皮細胞モデルシステム（RPTEC/TERT1）を使用した。SGLT2阻害薬を中心とした糖代謝およびミトコンドリア機能の阻害と対照した標的化メタボロミクスアプローチは、カナグリフロジンの二重作用様式を明らかにしたが、類似体であるダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンでは認められなかった。カナグリフロジンは、臨床的に関連する濃度でグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GDH）およびミトコンドリア電子伝達鎖（ETC）複合体Iを阻害した。この二重阻害は、補足的なアミノ基転移を増加させることによって、グルタミン（アナプロシス）によるトリカルボン酸サイクル代謝物の補充、ひいてはアミノ酸プールの変化を特に防止した。その結果、カナグリフロジンは、コンフルエントな休止期RPTEC/TERT1において、グルタミン、グルタミン酸およびアラニンの特徴的な細胞内蓄積を引き起こした。カナグリフロジンは、古典的なETC阻害剤のいずれも、in situでの近位尿細管再生のモデルとして働くRPTEC/TERT1増殖において特に低い濃度で細胞毒性を誘導した。この知見は、GDHを介したグルタミン嫌気性菌に対する増殖細胞の強い依存性の証拠である。臨床的に関連する濃度での腎細胞におけるカナグリフロジン媒介性の同時阻害の発見、および増殖中の壊死細胞死に対するそれらの特異的感受性は、特に、既存の慢性腎臓疾患を有する患者において観察された副作用の機構的根拠を提供するまたは持続的な再生管状上皮細胞増殖を特徴とする以前の腎障害において顕著である。