外傷性重症出血患者に対するトラネキサム酸の有効性

水疱性類天疱瘡

•トラネキサム酸の半減期は約2時間

•術前トラネキサム酸は、股関節形成術後の失血を減少させる

•最初のボーラスに術中注入を加えることでさらに失血が減るかどうかは不明

この記事で、新しいことを私たちに伝えるもの

・トラネキサム酸の最初のボーラスと最初のボーラスとを比較して注入した無作為化された盲検試験では、各群で失血が同等であった

•メタアナリシスでの現在の結果と過去5回の試行を組み合わせても、最初のボーラスにトラネキサム酸の注入を追加する利点はない

TRANEXAMIC酸は、外科的患者における失血および輸血の低減に効果的であることが示されている。トラネキサム酸有効性の基礎は、組織線維素溶解の阻害およびその結果としての凝塊安定化であると考えられる。全股関節形成術において、手術された四肢における線維素溶解活性化は、手術開始直後に始まり、手術後18時間まで維持される。股関節形成術における有効性を最大にするために、術前にトラネキサム酸を開始すべきである。しかし、股関節形成術における静脈内トラネキサム酸投与の最適持続時間は不明である。1回の術前ボーラスは、手術後と同じくらいの出血が手術前と同じくらいで、術後線維素溶解活性の増加の持続時間およびトラネキサム酸の2時間半減期。さらに、主要整形外科手術における赤血球輸血に対するトラネキサム酸の使用の影響に関する結果は、術中期間に限定された単回ボーラス以上の投与を好むようである。従って、股関節形成術を受けている患者において、トラネキサム酸の術前負荷量を受けた患者において、トラネキサム酸を補充した8時間の周術期の輸血が失血に及ぼす影響を評価するために、二重盲検無作為化比較試験を行った。

材料および方法

股関節形成術（PORTO）研究におけるPeriOpeRativeトラネキサム酸の研究は、ヘルシンキ宣言、良好な臨床実践、および倫理およびデータ保護に関するフランスの関連規制に記載された倫理原則に従って実施された。議定書と改正案は中央独立倫理委員会（フランスSaint-Etienneの個人データ保護委員会委員会、2013-20参照）の承認を受けた。この前向き二重盲検、並行腕、無作為化、優位性の臨床試験で無作為化する前にすべての患者から文書による同意が得られた。PORTO試験は、フランスのサンテティエンヌの大学病院で実施された単一サイト試験であった。

この研究は、EudraCT（2013-000791-15、2013年8月8日登録のP.J.Z.原則）およびwww.ClinicalTrials.gov（NCT02252497、2014年9月26日登録のP.J.Z.主任研究員）に登録されている。

患者

18歳以上で、後方アプローチを介して第1回片側全人工股関節形成術を受けた連続した患者は、2014年4月から2015年12月までの対象となった。除外基準は、妊娠または母乳栄養、3ヵ月未満の股関節の骨折、アピキサバンによる静脈血栓症の禁忌、慢性抗凝固療法、フランス社会保健医療保険の不在、およびトラネキサム酸治療の禁忌（以前のまたは急性の動脈または静脈血栓症、クレアチニンクリアランスが15ml /分未満、または以前の発作）。動脈または静脈血栓症の患者の除外基準は、急性血栓症の患者のみを除外するために2014年6月に修正され（試験開始後2ヶ月間、6人の患者が登録された）フランス国家機関の医薬品および健康製品の変更後、トラネキサム酸の製品特性の概要。潜在的な試験参加者は、術前麻酔相談で確認され、手術前に入院前診察中にスタディスタッフが接近した。

ランダム化と介入

患者は、隠蔽された割り当てを保証する中央電話システムによって、2つの研究グループの1つに1：1の比率で無作為化された。無作為化は、4または6の無作為に置換されたブロックを有するコンピュータ生成ランダムシーケンスを使用して実施した。麻酔の開始後、両方の研究グループの患者は、1グラムのトラネキサム酸（Exacyl 0.1g/ml; Sanofi-Aventis、フランス）の盲検静脈内ボーラスを受けた。次いで、それらを即時に8時間のトラネキサム酸1gの静脈内注入（ボーラスプラス注入群）またはマッチプラセボ（0.9％生理食塩水;ボーラス群）のいずれかを受けるように割り当てた。静脈内溶液は、整形外科部門の外で看護師によって調製され、手術室の担当する麻酔医に直接送付された。明らかに同一の50ml注射器を使用することによりマスキングを確実にした。データを収集した患者介護者および捜査官は、勉強グループの割り当てを知らなかった。患者の血液管理には、さまざまな個別戦略が含まれていた。赤血球輸血のためのフランスのガイドラインに従って、制限的な輸血トリガー戦略が用いられた。患者の血液管理には、さまざまな個別戦略が含まれていた。赤血球輸血のためのフランスのガイドラインに従って、制限的な輸血トリガー戦略が用いられた。

輸血トリガーは、7g / dlのヘモグロビンレベルであり、心血管疾患の病歴を有する患者では8〜9g / dlに、重度の症状を有する患者では10g / dlに増加した（例えば、脳卒中、急性呼吸不全、または急性冠動脈症候群）の治療に使用することができる。
手術中、血液損失は、3：1の比のリンゲル乳酸溶液に置き換えられた。各患者は、手術後12時間目に1リットルの再水和液（ナトリウム40mM、カリウム20mM、グルコース250mM）を受けた。手術前（1日目）、麻酔後ケア単位で、2日目および5日目、および各術後輸血後に、周術期ヘモグロビンを測定した。患者は、術後期間中200mg/日の経口鉄補給を受けた。静脈血栓症は2.5mgのアピキサバンを1日2回投与し、手術終了後24時間に開始し、5週間継続した。デスモプレシン、組換え第VIIa因子、局所トラネキサム酸または細胞サルベージ装置の使用は認められなかった。術前貧血は、手術の3〜4週間前に原因をさらに調べることなく評価した。
術前鉄補給の使用、赤血球形成促進剤の投与、および抗血小板療法の手術前管理は、麻酔薬の裁量に委ねられた。術前の自家献血は実施されなかった。麻酔と術後鎮痛の選択は、麻酔薬の裁量に委ねられた。すべての患者は、手術前にセファゾリン（2g）を受け、後方アプローチによって側方位置で手術した。選択されたインプラントは、セメントレス大腿骨ステムとセメントレスデュアルモビリティカップとを組み合わせたものである。単一の関節内低真空排液を術後創傷排液に使用し、少なくとも24時間その場にとどまった。

結果の評価

主要な有効性の結果は以下のように計算された：

5日目の血液量が手術前と同じであったと仮定して、（手術前および5日目のヘモグロビン値を使用して）ヘモグロビンバランスに基づく周術期の失血（Supplemental Digital Content、http://links.lww.com/ALN/B521）での失血計算に使用される式を参照する。副次的有効性の結果には、最初の24時間の排液による血中損失の測定と、同種異系赤血球の少なくとも1単位を手術から第6週まで輸血する必要がある患者の割合が含まれていた。安全性の結果は、血管事象の発生率および死亡率が最大6週間であった。心血管イベントは、確認された症候性の深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、心筋梗塞および四肢虚血の複合物として定義された。トラネキサム酸の薬物動態試験を行うために血液サンプルを採取したが、これはここでは報告されていない。

統計解析とサンプルサイズの計算

サンプルサイズの計算は、追加の周術期トラネキサム酸投与を伴うまたは伴わない単一の術前トラネキサム酸注射を評価する以前の研究からのデータに基づくものであった（Supplemental Digital Contentのサンプルサイズ計算の仮定を参照、http://links.lww.com/ALN/ B521）。500 mlのSDで250 mlの周術期の血液損失の差を仮定すると、0.05の両側αリスクで90％の累乗を達成するには1グループあたり84人のサンプルサイズが必要であると計算された。すべての分析は、同意を撤回し、参加を拒否した人を除き、すべての無作為化された患者と定義された変更意図意図人口集団について行われた（フランス法は、これらの患者からのデータの報告を排除する）。カテゴリーデータは頻度と割合として記述され、フィッシャーの厳密検定を使用して分析された。Shapiro-Wilk検定を使用して、主要転帰、計算した周術期の失血を含む連続転帰の分布の正常性を調べた。通常分布した連続変数は平均±SDとして記述され、スチューデントt検定を用いて解析された。正常に分布していなかった連続データは中央値、第1および第3の四分位点として提示された。それらをMann-Whitney U検定を用いて分析した。分析には階層化変数は使用されなかった。プロトコールではサブグループ解析は計画されておらず、実施されなかった。分析は、SASソフトウェア、バージョン9.4（SAS Institute、USA）を用いて行った。本試験の外部妥当性を評価するために、ランダム化試験のメタアナリシスを実施した。PRISMAガイドラインに従ったこのメタアナリシスに使用された方法のレポートは、Supplemental Digital Content（http://links.lww.com/ALN/B521）に掲載されている。簡潔に述べると、術前のトラネキサム酸ボーラス1個とトラネキサム酸の術前投与とを比較し、続いて術前のトラネキサム酸投与をボーラスまたは連続注入として比較しなければならなかった。
一次股関節形成術において研究を実施しなければならず、トラネキサム酸を静脈内投与しなければならなかった。関連する試験は、2016年6月までのMedlineおよびControlled TrialsのCochrane Central Registryでのコンピュータ検索で確認された。無作為化比較試験のためのCochrane Collaboration risk-of-biasツールを品質評価に使用した。このメタアナリシスでは、実験群は、前および手術前のトラネキサム酸投与の両方に対応し、対照群は、単独の術前のトラネキサム酸ボーラス投与のみに対応した。実験群と対照群との間の平均周術期失血値の比を各試験について計算した。周術期の出血に関するデータは、平均法の比を用いてプールした。バイナリの結果、少なくとも1単位の同種異系赤血球の輸血に関するデータは、Mantel-Haenszelオッズ比法を用いて補正なしでプールした.10固定効果モデルとランダム効果モデルの両方を実施した。公表バイアスのリスクは、漏斗プロット技法を用いて確認した。メタ分析は、Rソフトウェア（メタパッケージ、バージョン2.15.1、https://CRAN.Rproject.org/package=metaからダウンロード、2013年9月12日アクセス）を使用して行った。

討論

この研究では、1時間の抗線維素溶解剤であるトラネキサム酸を8時間にわたって追加的に投与しても、第1回股関節形成術のために術前1gの静脈内負荷用量のトラネキサム酸を受けた患者の失血は減少しなかった。以前の股関節形成術の研究と我々の結果を比較するために、5,11-14でメタ分析を行った。トラネキサム酸単独の術前ボーラスを受けた患者とトラネキサム酸を追加投与した患者との間の失血の差は、含まれた個々の研究または全体的分析のいずれにおいても見られなかった。比較的狭いCIは、2つのレジメンの間に差がないことの正確な推定値を示す。整形外科手術において、術前ボーラスに加えてトラネキサム酸の周術期投与の効果も、膝関節置換術を受けている患者において研究されている。3件の研究では、トラネキサム酸の周術期投与を追加することにより失血がそれぞれ24,25,33％、15-17減少したが、別の試験ではそのような効果は認められなかった。全人工股関節形成術において、線維素溶解活性化は手術開始直後から開始され、18時間まで維持される。トラネキサム酸の2時間半減期を考慮して、本研究では、術中および術後期間に連続注入ポンプでトラネキサム酸の血漿中濃度を維持する必要性を評価するためにこの研究を設計した。組織プラスミノーゲンアクチベーターの増加した阻害によって媒介されるフィブリン溶解活性化の阻害はまた、手術中に開始することができ、その結果、手術後の日にピークを迎える線維素溶解停止が生じる。高線維素溶解から低線維素溶解状態への移行のタイミングは未だ定義されていない。この転移が股関節形成術後すぐに起こる場合、術後のトラネキサム酸投与は必要ないかもしれない。一方、移行が後に起こると、トラネキサム酸の周術期8時間注入が不十分であった可能性がある。これは、股関節形成術の研究で18時間の術後トラネキサム酸注入の追加の利点がないことが判明したため、そうではない。手術後の線維素溶解活性は、外科的処置によって異なる場合がある。例えば、膝置換手術での止血帯使用後、術後フィブリン溶解性マーカーレベルは、止血帯使用なしよりも高く、股関節形成術よりも高い。トラネキサム酸は多くの異なる外科的処置において有効であるが、外科手術のタイプに応じた線維素溶解反応の相違は、トラネキサム酸投与のための最適な処方がおそらく処置特異的であることを示唆する。したがって、一次股関節形成術に関する我々の結果は、他の外科的処置、特に膝関節置換手術に外挿されるべきではない。プラセボと比較して、トラネキサム酸の投与量が10〜15mg / kgまたは1gであると、失血と輸血が有意に減少していることを示す以前の無作為試験に基づいて、術前の負荷用量のトラネキサム酸を投与することにした。3名の健康なボランティアにおける薬物動態学的研究の1つは、トラネキサム酸の最小有効治療血漿濃度が5~10mg / lの範囲であることを報告した。この研究は、トラネキサム酸の1g静脈内投与が3時間にわたって10mg / lを超えるトラネキサム酸血漿濃度を維持することを示した。これらのデータおよび心臓手術における薬物動態モデルに基づく本発明者らのシミュレーションは、トラネキサム酸1gに続けて8時間にわたって1gの連続注入を行うと、注入中に血漿中濃度が10mg / l以上に維持されることを示唆した（未発表の研究）。股関節形成術におけるトラネキサム酸の周術期投与を評価した他の試験では、我々と同様の用量を使用した。従って、より高い周術期投与量の投与の利益は不明である。股関節形成術の最近の2つの試みでは、静脈内トラネキサム酸静脈内投与とトラネキサム酸術中局所投与が、1回の術前静脈内トラネキサム酸投与と比較して失血を13％減少させることが示された。トラネキサム酸の局所投与は、高濃度のトラネキサム酸の出血部位への送達を可能にする。これらの知見は、トラネキサム酸を静脈内投与するだけであれば、我々の試験で試験したものより高い周術期のトラネキサム酸血漿濃度の効果が研究価値があることを示唆している。私たちの研究にはいくつかの制限があります。最初の制限は、主要アウトカム測定の信頼性が低いことです。失神を計算するために使用される式は、得られた値が絶対測定に十分に正確であることを保証するものではない。しかし、最近の研究によると、私たちが行ったように、人体測定パラメータと実験室パラメータの両方を考慮した公式は、失血を減らすことを目指す介入の有効性を評価するのに有用であることが示されている。第2の制限は、第1の結果として代理エンドポイントの使用に関連する。結果として、この研究は、まれではあるがより臨床的に関連する結果、例えば赤血球輸血についての差異を検出するのに十分な能力がなかった。本症例のように感染症併発時、あるいは感染症に引き続き胃腸炎を併発し、嘔気・嘔吐などの消化器症状のため十分な摂食ができないとき、糖尿病性ケトアシドーシスをきたしやすい2)。コルチゾールをはじめとする各種ストレスホルモン（グルカゴン、カテコラミン、成長ホルモン）の分泌が亢進する。コルチゾールはインスリン拮抗作用と糖新生促進、カテコラミンはインスリン分泌抑制と肝でのグリコーゲンの分解・糖新生を促進する3)。また、シックデイでは血中IL-6、TNF-αなど炎症性サイトカインが増加してインスリン抵抗性を増大させる4)。その結果、高血糖(≧250 mg/dL)、遊離脂肪酸の増加とそれに起因する高ケトン血症、アシドーシス(PH＜7.30、重炭酸塩濃度<18mEq/L)をきたした状態であり、緊急の対応が必要である3)。本症例のように１型糖尿病患者において感染を合併し、摂食量が低下した場合にはシックデイルールに基づいたインスリン投与量の調整、水分摂取励行が必要となる。1型糖尿病では摂食不十分であってもインスリンを継続するのが原則である。インスリン抵抗性増大のためインスリン必要量はむしろ増えることが多い。本症例のように嘔吐のため経口水分摂取が不可能な場合には補液が必須となるので受診いただき、補液とともに血糖コントロールを行うことが必要である。この研究で6週間までの同種赤血球輸血の3.6％の率は、ヘモグロビンレベルに基づく輸血トリガー制限付きのトラネキサム酸を用いた他の最近の試験で見られたものと同様であった。股関節置換術において1990年から2010年の間に報告された赤血球輸血率45％と比較して、これらの結果は、最近推奨された費用対効果の高い患者の血液管理措置の実施により達成された輸血率の低下を強調している。この研究はまた、安全性のエンドポイントに関する相違を検出するためには不十分であった。6週間の術後の1.2％の死亡または症候性血管有害事象（167人の患者のうちの遠位の深部静脈血栓症の2例）は、股関節形成術のコホート研究で観察されたものの低い範囲にあった。合計10,488人の外科的患者を含む129件の試験のレビューがトラネキサム酸による血栓塞栓性事象の危険性の増加を示さなかったため、心筋トロポニンI上昇または無症候性深部静脈血栓症などの無症候性事象については検索しなかった。この研究の第3の限界は、試験所見の汎用性である。我々の患者の大部分は大腿神経または筋膜iliacaブロックで全身麻酔を受けた。全身麻酔はプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤のレベルの上昇と関連しているため、本試験の結果は主に神経麻酔を用いたセンターには適用できない可能性がある。しかし、私たちのメタアナリシスでは、脊髄麻酔のみ、または神経麻酔と全身麻酔のさまざまな組み合わせを使用した試験では、我々の結果と似ている。最後に、病的肥満患者、慢性抗凝固療法を受けている患者、および出血性障害を有する患者は、本発明者らのメタ分析に記載された研究には含まれていないことを強調すべきである。結論として、本研究は、トラネキサム酸の周術期投与を追加しても、一次股関節置換手術前にトラネキサム酸を投与された患者の失血をさらに減少させないことを示している。制限的輸血トリガー戦略に関連するトラネキサム酸の1回の術前ボーラスは、赤血球輸血率を低下させた。

【参考文献】

1)清野裕ほか：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告,糖尿病55,2012

2)Morris LR, et al: Bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis, Ann Intern Med,1986.

3)Henquim J-C: Cell biology of insulin secretion. Joslin’s DIABETES MELLITUS 14th ed,2005

4)Hotamisligil GS, et al: Adipose expression of tumor necrosis factor-alfa. Science,1993.

5)Trachtenbarg DE: Diabetic ketoacidosis. Am Fam Physician,2005.