1型糖尿病のインスリン療法にエンパグリフロジンを追加する治療法：EASE試験
EASE study
Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy in Type 1 Diabetes: The EASE Trials
Diabetes Care 2018 Dec; 41(12): 2560-2569.
目的
1型糖尿病患者のエンパグリフロジン10mgおよび25mg投与量の安全性および有効性と、インスリン増強の補助剤としての独自の低用量（2.5mg）を評価する。
方法
EASE-2にはエンパグリフロジン10 mg（n=243）、25 mg（n=244）、プラセボ対照2相試験（プラセボ対照）プラセボ（n=243）、52週間の治療；エンパグリフロジン2.5mg（n=241）、10mg（n=248）、25mg（n=245）、およびプラセボ（n=241）、26週間の治療を伴うEASE-3。2型糖尿病の治療で現在承認されている用量であるエンパグリフロジン10mgと25mgと、グリコヘモグロビン（一次エンドポイント）および体重、グルコース時間範囲（> 70〜 ≦180mg/dL）、インスリン用量、血圧、および低血糖を含む。
結果
対プラセボのヘモグロビンの低下は最大で以下のようなものであった。エンパグリフロジン2.5mgにで-0.28％（95％CI -0.42、-0.15）、10mgで-0.54％（-0.65、-0.42）、および25mgで-0.53％（-0.65、 -0.42）（すべてP <0.0001）であった。エンパグリフロジン2.5/10/25mgの用量はそれぞれ、平均体重を-1.8/-3.0/-3.4kg減少させた（すべてP <0.0001）。 + 1.0/+ 2.9/+ 3.1時間/日（P <0.0001,10および25mg）で範囲内のグルコース時間を増加させた。毎日のインスリン総量を-6.4/-13.3/-12.7％（すべてP <0.0001）低下させた。収縮期血圧は-2.1/ -3.9/-3.7mmHg低下させた（すべてP <0.05）。生殖器感染はエンパグリフロジンでより頻繁に発生した。糖尿病性ケトアシドーシスは、エンパグリフロジン 10mg（4.3％）と25mg（3.3％）ではより多く発生したが、エンパグリフロジン 2.5mg（0.8％）ではプラセボ（1.2％）と大差なかった。重度の低血糖はまれであり、頻度はエンパグリフロジンとプラセボの間で似たようなものであった。
結論
エパグリフロジンは低血糖を増加させることなく1型糖尿病患者の血糖コントロールと体重を改善した。ケトアシドーシスの割合は、エンパグリフロジン2.5mgとプラセボとで同等であったが、10mgと25mgで増加した。早期のケトアシドーシスの発見と介入が大切だ。低用量エンパグリフロジンの投与は糖尿病性ケトアシドーシスのリスクが低い。
本文
インスリン欠乏症を特徴とする自己免疫疾患である1型糖尿病は、世界中で3千万人が罹患しており、急性・慢性合併症のために平均余命が低下する（1-4）。糖尿病コントロールと合併症試験（DCCT）と糖尿病コントロールと合併症（EDIC）のフォローアップ疫学研究は、1型糖尿病に対する強化インスリン療法によるグルコースコントロールの改善が、微小血管や大血管イベントの長期リスクを減少させることを示している。
インスリン最適化戦略によるグリコヘモグロビン（HbA1c）標的の達成および維持は、治療の複雑さ、低血糖および体重増加の可能性のために依然として大きな課題である。インスリン製剤、デリバリーシステム、およびグルコースモニタリングの進歩にもかかわらず、患者の3分の1しか血糖目標を達成することができず、多くは過体重または肥満になる（3,5,6）。その結果もたらされる1型糖尿病患者さんの血糖コントロール不良を克服するために、利用可能な安全かつ有効な治療選択肢を評価する必要がある。この点で、2型糖尿病においてインスリンに追加する治療法有効であると判明したいくつかの治療法を評価することは有望な戦略である（7-9）。
インスリン非依存性に血糖コントロールをもたらす薬剤としてSGLT2阻害薬が1型糖尿病を対象にした臨床試験をされている（10-13）。しかし、糖尿病性ケトアシドーシスのリスク上昇は、有効な臨床的懸念を引き起こしている（14）。興味深いことに、1型糖尿病患者の以前の試験では、2型糖尿病患者に使用された同じ用量のSGLT2阻害薬が、腎反応の潜在的差異にもかかわらず試験された（15）。
選択的なSGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンは、血糖コントロールを改善し、心血管死のリスクを低減するために2型糖尿病を有する成人での使用が承認されている（16）。エンパグリフロジンによる第2相試験では1型糖尿病（17-24）において有望であることが示されている。唯一の低用量の特徴付けを含む、1型糖尿病におけるインスリンへの補助剤としてのエンパグリフロジンの第3相データの全体を提示する。
方法
臨床試験デザインと行動
1型糖尿病患者のEASE（インスリン治療への付加療法）プログラムには、52週間にわたって実施された1日1回経口エンパグリフロジンの国際的、多施設的、第3相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、 EASE-2）および26週間（EASE-3）試験である。この治療期間の前に、6週間のインスリン増強期間および2週間のプラセボ投与期間が続き、続いて3週間の安全性追跡調査が行われた。エンパグリフロジン10mgとプラセボと25mgをプラセボと比較して試験し、EASE-3に追加のアーム（エンパグリフロジン2.5mg）を追加して有効性と安全性の低い用量を特徴づけた（補足図1）。EASE-2およびEASE-3の設計および実施は、EASE-3における以下の相違点を除いて同一であった：処置時間の短縮、サブグルコースとしての連続グルコースモニタリング（CGM）の評価、用量（2.5mg）。
EASE-2/EASE-3では、それぞれ1,338人/1,751人の患者が17/24カ国131/189人のセンターで上映された。プラセボ投与期間の開始は1,015 / 1,353であり、そのうち730/977がインスリン療法の種類、推定糸球体濾過率（eGFR）、HbA1c、およびEASE-3において無作為化され、CGMサブプログラムにも参加した。
トライアルプロトコルとインフォームドコンセントフォームは、機関の審査委員会によって承認された。患者は参加前に同意した。心血管イベント、重度の低血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、および肝臓事象の裁決は、マスクされた独立した臨床イベント委員会によって行われた。試験の進行と安全性は、マスクされておらず、独立したデータ監視委員会によって評価された。トライアルはBoehringer Ingelheimが主催した。詳細は、補足データを参照。
患者
主要な選択基準には、eGFR≧30 mL/min/1.73 m2、BMI≧18.5 kg/m2、空腹時C-ペプチド値<0.7 ng/mL（<0.23 nmol/L）、1型糖尿病診断≧1年、毎日の複数回の注射または連続的な皮下のインスリン注入で0.3-1.5単位/kgのインスリン需要、および導入インスリン増強期間後に7.5-10.0％のHbA1c。無作為化で7.5~10.0％のHbA1c範囲は、インスリン増強にもかかわらず、最適な血糖目標未満の1型糖尿病を有する患者の広範な集団の包含を可能にした。この範囲はまた、EASE-2およびEASE-3に従うHbA1c優位性試験デザインの観点から選択された。重要な除外基準には、非インスリン糖尿病治療薬または重症低血糖症または糖尿病性ケトアシドーシスの開始から3ヶ月以内の使用が含まれた。包含/除外基準の詳細なリストについては補足データを参照のこと。
試験の流れ
患者は、スクリーニング訪問からベースラインまでの体重および総1日のインスリン用量に加えて、HbA1cの変化をもたらす6週間の治験責任医師誘導インスリン増強期間を受けた。この前処理期間中のHbA1c、体重、および1日の総インスリン用量におけるEASE-2/EASE-3平均変化±SDは、それぞれ-0.6±0.6％/- 0.5±0.7％、+ 0.6±2kg / 0.5±2kg、+ 5±29％/ + 3±16％である。インスリン療法はその後の2週間のプラセボ投与期間中も安定していた。治験薬を毎日1回服用し、診察時に服薬遵守を評価した。無作為化でHbA1cが8.0％未満であった場合、総インスリン用量は10％低下して低血糖リスクを低下させた。インスリン増強前処置段階および無作為治療の全期間を通じて、研究者は血糖マーカー（例えば、空腹時血漿グルコース、HbA1cなど）に盲検されず、臨床的裁量に従って局所的に最高のケア基準を達成するためのガイドライン。さらに、実質的なインスリン用量の減少を避けるためのガイダンスが提供された。無作為化前期間を含む全試行期間中、インスリン投与量レベル（総量、基礎量、ボーラス量）は、電子日記で毎日収集された患者報告情報に基づいて決定された。評価の時点の前に2週間の期間にわたってデータを平均した。
すべての患者は、血中グルコースおよびβ-ヒドロキシ酪酸を測定できるポイントオブケア装置を受けた。（例えば、病気、グルコース値とは無関係の糖尿病性ケトアシドーシスを示唆する症状）、β-ヒドロキシ酪酸が上昇した場合（> 1.5mmol/L）のケアを尋ねた。 1.5 mmol/L以上のβ-ヒドロキシ酪酸閾値は、ケトンメーターのユーザーマニュアルに記載されている推奨事項に基づいて選択され、患者がこのβ-ヒドロキシ酪酸レベル（25）を上回る糖尿病性ケトアシドーシスを発症するリスクが高いという事実に照らして選択された。ランインインおよび治療の最初の4週間の間、絶食BHBを毎日検査して、症状に関係なく最初にバックグラウンド情報を提供し、その後に2〜3回/週で情報を提供した。すべての患者には、グルコース自己監視結果、低血糖症事象、インスリン摂取量、およびβ-ヒドロキシ酪酸測定値の毎日の記録のための電子日記も与えられた。ベースライン時（2週間以上）および治療時（4週間および2週間）の血糖プロファイルを評価するために、マスクされたCGMシステム（Dexcom G4、盲検モード）をすべての患者においてEASE-2で使用した（およびEASE-3のサブプログラムとして） EASE-2およびEASE-3での週）。詳細な試験手順については、補足データを参照。
エンドポイント
プライマリーエンドポイントは、26週目のHbA1cのベースラインからの変化であった。セカンダリーエンドポイントは、血糖<54mg / dL（<3.0mmol/L）および/または重篤な低血糖が確認された治験担当者報告の症候性低血糖症であった第5〜26週および第1〜26週の第三者による援助を受けた。第5〜26週の時間窓は、主要な二次低血糖分析の第1段階として選択され、インスリン用量の調整がより起こりやすい治療の初期段階（1〜4週）。EASE-2では、26週目の体重ベースラインから、目標グルコース範囲> 70〜≦180mg/dL（> 3.9〜≦10.0mmol/L）で消費された時間の割合および四分位範囲（IQR）第23週〜第26週のCGM、第26週の毎日のインスリン総量、および第26週の収縮期/拡張期血圧も重要な副次的エンドポイントとして評価された。これらのパラメータは、EASE-3で評価した。しかし、CGMベースの評価はサブプログラムで行われていた。安全性評価は、有害事象（AE）報告、検査室検査、および生命徴候から成っていた。低血糖症、糖尿病性ケトアシドーシスのカテゴリー、および関心対象のAEの定義は、補足データに概説されている。
統計
両側t検定（タイプIエラーα=2.5％）は、アーム当たり225人の評価可能な患者（SD=0.9％）を用いて、エンパグリフロジン（10mgと25mg）とプラセボとの間のHbA1c変化を-0.3％ ドロップアウトを許容するために、1アームあたり240人の患者が計画された。
プライマリーエンドポイントは、エンパグリフロジン10または25mgとプラセボ（各用量はα= 2.5％の両側レベルで試験された）との間のBonferroni調整比較による反復測定（MMRM）の混合効果モデルを用いて分析した。一次有効性分析には、ベースラインと≧1治療中のHbA1c測定値を有するすべての治療患者を含む、完全解析セット（FAS）における観察された症例（OC）としてのみ、治療データが含まれていた。続いて、治療後中断（OC-AD）後のデータを含む有効性分析を、ベースラインおよび術後1時間以上のHbA1c測定値を有する全ての治療患者を含む改変治療意図セット（mITT）について階層的に実施した。有効性および有効性帰無仮説が棄却された場合、EASE-3（投与中データ）中のエンパグリフロジン2.5mgの主要な有効性エンドポイントおよび両試験における重要な副次的エンドポイントを、エンパグリフロジン10および25mg対プラセボ確かな方法で。調査者が報告した低血糖を分析するために、負の二項モデルを使用した。 MMRMモデルを使用して、体重、インスリン用量、および血圧の変化を分析した。 EASE-2では、ANCOVAをCGM分析に用いた。患者報告の夜間低血糖（図2B）、正味利益分析（補足図14）、および糖尿病性ケトアシドーシスサブグループ分析（補足表2）を除き、すべての分析が事前に指定された。統計的方法の詳細については、補足データを参照。
結果
患者の特徴
全体的に、1,338人の患者がスクリーニングされ、730人がEASE-2で治療を受けたが、1,751人がスクリーニングされ、977人がEASE-3で治療を受けた（補足図2）。患者の90％以上が第26週を終了し、完全分析に含められました（補足図2）。研究集団は、半分の女性で、平均ベースライン年齢は40歳代から40歳の間でコーカソイドが多く、主にヨーロッパと北アメリカで募集した。患者は、ベースラインで正常血圧および腎機能を有し、eGFR <60mL/分/1.73m 2を有する集団全体の4％未満であった。平均ベースラインHbA1cは、8.1〜8.2％であり、インスリン必要量は約0.7単位/ kg（同じ基礎 - ボーラス分割）であった。インスリンポンプは、患者の約3分の1で使用された。ベースライン特性はバランスが取れていた（表1）。
一次有効性エンドポイント
エンパグリフロジンは、26週間の治療後にプラセボ矯正HbA1c変化によって評価されるように、血糖コントロールを改善した（図1）。全ての用量のエンパグリフロジンは、治験全体にわたる一次有効性と有効性分析の間で一貫性を有する統計的に有意なHbA1c低下をもたらした（図1Bおよび補足図3）。最大のHbA1c効果は12週目から観察され、試験の終わりまで大きく持続した（図1AおよびB）。 26週間の治療後のHbA1cの平均減少は用量依存的であり、10および25mg用量のエンパグリフロジン（最大-0.54％; P <0.0001）で最大であった。エンパグリフロジン2.5mgはHbA1cも減少させた（-0.28％; P <0.0001）。最大のプラセボ矯正HbA1c減少は、試験集団の約60％（2.5mg、-0.35％; 10mg、最大-0.70％、25mg、最大-0.64）からなる基準HbA1c≧8％ ％; P <0.0001）である。
重要な副次効能エンドポイント
26週間の治療後、エンパグリフロジンは、体重（最大-3.4kg; P <0.0001）、収縮期血圧（最大-3.9mmHg、P <0.0001）、および拡張期血圧-2.3 mmHg; P =0.0006）、試験間で10および25 mgの全体的な比較可能な結果が得られた（表2および補足図4-6）。EASE-2では、10および25mgのエンパグリフロジンは、範囲内（最大3.1時間/ P <0.0001）のCGM由来グルコース時間を有意に増加させ、IQRによって評価された血糖変動（-19mg / dLまで; P < 0.0001）（表2および補足図7）。EASE-3では、エンパグリフロジン2.5mgは、体重増加（-1.8kg; P <0.0001）、収縮期血圧（-2.1mmHg、P =0.027）に関して、10mgおよび25mg投与と同じ有益な傾向に従った。（+ 1時間/日; P =0.1063）およびIQR（-7.9mg/dL; P =0.1096）の範囲内である。総インスリン投与量は、26週間の治療後にエンパグリフロジンとプラセボの併用投与群で有意に減少した（エンパグリフロジン10,25mg投与群でそれぞれ-13.3％、-12.7％、2.5mg投与群で-6.4％）。2および補足図8）。治療開始直後にエンパグリフロジンを開始する際にインスリン投与量を減らす必要性があり、患者の報告したインスリン投与量レベルで評価して、1日の総インスリン投与量は第4週目まで大きく安定していた（補足図8）。重要なことに、プラセボに割り当てられた患者における1日の総インスリン用量は、全治療期間にわたって比較的安定であり、前無作為化インスリン増強期間の終了後に報告されたレベルと同等であった。エンパグリフロジンに割り当てられた患者では、プラセボ補正インスリン投与量の減少は、26週の治療後の基礎/ボーラス成分の間で同等であった：2.5mgについて-0.02/-0.03単位/ kg、10mgについて-0.05/-0.05単位/kg kg、最大で-0.05/-0.04単位/ kg（補足図9および10）。エンパグリフロジンはまた、26週間の治療後に空腹時血漿グルコース（最大-35.2mg/dL; P <0.0001）および胴囲（最大-2.9cm; P <0.0001）対プラセボを減少させた（補足図11および12）。
治療週数5〜26週ではエンパグリフロジン2.5,10および25mgは、治験薬報告の症候性低血糖（<54mg/dL）または重度の低血糖（図2A）の割合を増加させなかった。しかし、これらの調査者報告事象（臨床検査および判断に基づいてAEとして調査者によって分類された事象）は、電子ダイアリーによって捕捉された患者報告の症候事象（<54mg / dL）合計23,147の患者報告イベントのうち、55％に相当するイベントを報告した）。このため、我々は、図2AおよびBのそれぞれの研究者報告イベントおよび患者報告イベントを提示する。
インスリン調整の初期段階（1〜4週）において、治験担当医が報告した重症および症候性低血糖AE（<54mg/dL）の割合は類似していた（補足図13）。プールされた安全性分析に基づいて、裁決された重度の低血糖の割合も、エンパグリフロジンとプラセボの間で類似していた（表3）。
患者によって報告されたすべての低血糖症事象の総数に基づいて、エンパグリフロジン10および25mgは、治療週52日まで電子的日記に記録される患者報告の症候性低血糖（<54mg/dL）の率を有意に低下させた（図2B）。エンパグリフロジン2.5mgも、EASE-3において同様の有益な26週間の傾向を示した。夜間症状の低血糖（<54 mg/dL）も、2.5 mg用量を含むエンパグリフロジンで、プラセボと比較して37％まで低下した（図2B）。
一般的な安全性と糖尿病性ケトアシドーシス
生殖器感染症および一般的に容量の減少は、エンパグリフロジンの方がプラセボより高い頻度で発生した（表3）。尿路感染症、肝臓イベント、急性腎障害、および骨折は、エンパグリフロジンとプラセボとで同様の頻度で発生した。切断と末梢動脈疾患の既往歴のある患者では、エンパグリフロジン 2.5 mgについて軽度の下肢切断が1件報告された。糖尿病性ケトアシドーシスのデータは用量依存性リスクを示唆した。確認された判定済みの糖尿病性ケトアシドーシス（症例定義「ある」）では、エンパグリフロジン2.5mgの患者の割合は低く、プラセボと同様であった（それぞれ0.8％、1.2％）が、エパグリフロジン10mgおよび25mg （それぞれ4.3％、3.3％、1.2％）であった。軽度のDKA症例は全体的に全体的にみて全体的にエンパグリフロジン 25mgの重症例に向かう傾向にあり、主に糖尿病性ケトアシドーシスの診断と治療の遅延に関連した症例が1件あった（詳細は補足データ参照）。
糖尿病性ケトアシドーシスを有する患者は、一般に、併発性の病気/感染症またはインスリン摂取量の減少などの少なくとも1つの沈降因子を有していた（補足表1）。ベースラインのサブグループ分析に基づいて、プラセボとエンパグリフロジン10mgおよび25mg投与群（補足表2）のEASE-2およびEASE-3のプール分析で、女性の性別およびインスリンポンプ使用が重要な糖尿病性ケトアシドーシスリスク因子として同定された。具体的には、弁護された特定のまたは潜在的なDKAを有する72人の患者のうち、48人がインスリンポンプの使用者であり、24人は毎日の複数の注射使用者であった。53人の患者は女性であり、19人は男性であった。リスクファクター（女性性およびインスリンポンプ使用）および確定した糖尿病性ケトアシドーシスイベントの両方を有する38人の患者のうち2人がプラセボ群（この群のポンプで女性患者の1.8％に相当）に、21人がエンパグリフロジン10 （この投与群ではポンプ投与を受けた女性患者の20.4％に相当）、15名がエンパグリフロジン 25mg群であった（この投与群では女性患者の15.2％に相当）。
全体的ベネフィット
予備的な事後臨床純便益分析では、プラセボ治療患者と比較して、エンパグリフロジン（+ 23-38％）の患者のより多くの患者が、体重増加なしで少なくとも-0.3％のHbA1c低下を含む終点を達成し、術後糖尿病性ケトアシドーシス、重度の低血糖は認められなかった（補足図14）。観察された臨床的利益は、一連のHbA1c閾値にわたって一致していた（補足図14）。
結論
1型糖尿病にエンパグリフロジンをアドオンするプログラムは、インスリンに対する補助療法としてのこのSGLT2阻害薬の有益性リスクプロファイルの包括的な評価が目的であった。26週間のプラセボ対照無作為化治療段階後、エンパグリフロジン10および25mgを用いた> 0.5％HbA1c低下は、強化インスリン療法に対する臨床的に意味のある効果である。さらに、体重減少（最大-3.4kg）、範囲内のグルコース時間の増加（最大+ 3時間/日）、およびインスリン要求の減少（最大-13％）および血圧（収縮期の最大-3.9mmHg ）は、他のSGLT2阻害薬（10-13）と同様に、エンパグリフロジンが1型糖尿病にもたらす臨床的有益性の評価のためには、糖尿病性ケトアシドーシスリスクの増加（14）と比較して評価する必要がある。
糖尿病性ケトアシドーシスの発生率は、1型糖尿病Exchangeクリニックレジストリに基づいて、成人で約5％（26歳）であった。高用量のEASEプログラムで観察された糖尿病性ケトアシドーシスリスクの増加は、ソタグリフロジンおよびダパグリフロジンによる1型糖尿病プログラムについても同様に報告されている（10,12）。このリスクは、エンパグリフロジン 10mgと25mgの投与量の間では類似しているように思われたが、臨床的特徴がより重篤である例は25mg群に向かう傾向があった。興味深いことに、エンパグリフロジン 2.5 mgとプラセボの糖尿病性ケトアシドーシスリスクが同等であることから、SGLT2阻害薬投与量が低いほど1型糖尿病のリスクを最小限に抑えることができる可能性が示唆されている。
体重、グルコースの変動性、血圧の低下、特に糖尿病性ケトアシドーシスのリスク低下を含む効果の総和を考慮すると、エンパグリフロジン 2.5mgを用いたおよそ0.3％のHbA1cの減少は、大きさは小さいものの臨床的に関連している（27）。糖代謝改善に加えて、エパグリフロジン2.5mgのHbA1c効果は、他の薬物クラス（28〜30）を用いた副産物 – インスリンアプローチで観察される重篤な低血糖のリスクを増加させることなくもたらされる。
薬物動態学的 – 薬力学的モデリングに基づいて、1型糖尿病対2型糖尿病（15）において増加した尿中グルコース排泄が観察され、腎臓生理学および/またはグルコース処理の差異が示唆される（補足図15に概説されたモデル）。インスリンに依存しない血糖降下作用のもたらす利益は、ダパグリフロジンの2週間用量範囲1型糖尿病試験で観察されたが、2型糖尿病承認用量のみがこれまで第3相試験で評価されていた（11,31）。我々の結果は、1型糖尿病におけるより低いSGLT2阻害薬用量の使用が、安全性と有効性との間の最適なバランスを達成し得ることを示唆する。
1型糖尿病患者が直面する課題は、1型糖尿病管理の改善と促進のためのインスリンへの補助療法の満たされていないニーズを強調する1型糖尿病 Exchangeクリニックレジストリのデータによって最もよく説明される。全体の平均HbA1cは8.4％であり、成人患者の3分の1以上が過体重または肥満であり、臨床的特徴はベースライン（5）でEASE集団と類似していた。EDIC試験における18年間のフォローアップデータは、観察された次善のグルコースコントロールおよびBMI（> 28kg/m2）および肥満の改善の必要性を示しており、1型糖尿病患者では、エンパグリフロジンの利点になるだろう4,32）。10mgおよび25mgの糖尿病性ケトアシドーシスリスクの増加以外にも、1型糖尿病患者のエンパグリフロジンの一般的な安全性プロファイルは、1万4千人以上の2型糖尿病患者で評価された安全性プロファイルに匹敵し、心臓血管死のリスク低減（-38％）および以前の心臓血管疾患（16）の心不全入院（-35％）。エンパグリフロジンの心臓血管および腎臓の恩恵は、2型糖尿病および1型糖尿病の患者に登録されている心不全（慢性心不全（EMPEROR）患者のEMPagliflozinアウトカム）および腎臓疾患（EMPA-KIDNEY）の専用試験で評価され続けている。
糖尿病性ケトアシドーシスのリスクは、併存疾患または過剰なインスリン用量の減少（例えば、ポンプ障害）と相関した。このリスクは、女性患者およびインスリンポンプ使用により高いと思われる。SGLT2阻害薬が1型糖尿病で考慮されるべきであれば、低炭水化物食を投与すべきではなく、過剰アルコール摂取歴があるか、最近糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードがある場合には投与しを考慮すべきではない。β-ヒドロキシ酪酸測定や感染症や急性疾患の場合の一時的な薬物中止に重点を置いて、ブドウ糖値に関係なく最適な病気日プロトコルへの順守を実施すべきである（33）。非特異的な症状（倦怠感、吐き気、嘔吐、食欲不振、腹痛、過剰な渇き）の場合、糖尿病性ケトアシドーシスのリスクを考慮する必要がある。患者は、グルコースレベルにかかわらず、症状の場合に早期の糖尿病性ケトアシドーシス検出/介入を可能にするために、ケトン/β-ヒドロキシ酪酸を迅速に評価することができるべきである。SGLT2阻害薬を1型糖尿病の臨床実践に使用する場合は、ケトン/βヒドロキシ酪酸の自己測定に関する追加教育指導が必要となる。
EASEプログラムは、短期間の試験期間、CGMデータの欠如、および1型糖尿病特異的用量の評価など、SGLT2阻害薬の評価における共通の限界を克服したが、糖尿病性ケトアシドーシス軽減戦略は現在の臨床で日常的に使用されているもの練習。 2つの第3相試験（26週まで）のうちの1つでは、人種分布の欠如とエンパグリフロジン2.5mgの評価は、この臨床プログラムの限界とみなされている。EASE-2およびEASE-3試験の重要な側面および強さは、前処置最適化期間および全無作為化処置期間中のインスリン強化は、局所的ガイドラインおよび治験責任者の判断に基づくものであった。臨床現場では複製が困難である。現実の治験責任医師による患者ケアに基づく6週間のインスリン増強段階は効果的であり、無作為化療法の開始前の2つの研究でおよそ0.5％のHbA1c減少をもたらした。
十分な糖尿病性ケトアシドーシスリスク軽減と2型糖尿病患者での使用が承認された用量より低い（2.5mg）用量の使用を伴うEASEデータは、1型糖尿病におけるエンパグリフロジンについての良いリスクプロファイルを示すようである。この文脈において、エンパグリフロジンは、1型糖尿病を有する成人における糖尿病性ケトアシドーシスおよび重度の低血糖症の明らかな増加したリスクなしに、臨床的に関連した糖代謝の改善に関連するので、インスリン追加する療法としての低用量で付加するのが良いだろう。
