GLP-1 / GIP受容体デュアルアゴニストは、パーキンソン病のMPTPマウスモデルにおいて神経保護性である
パーキンソン病とGLP-1/GIPIP
Two novel dual GLP-1/GIP receptor agonists are neuroprotective in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease.
Neuropharmacology. 2018 Feb 17.
2型糖尿病は、パーキンソン病（PD）を発症する危険因子である。インスリン脱感作は、神経変性を促進する根底にある機構であり得るPD患者の脳において観察される。インクレチンホルモンは、インスリンシグナル伝達を再感作する成長因子である。我々は以前に、インクレチンGLP-1またはGIPの類似体が、PDのMPTPマウスモデルにおいて神経保護効果を有することを示した。新規GLP-1 / GIP受容体デュアルアゴニストが、2型糖尿病のための治療薬として開発されている。本発明者らは、MPTPマウスモデルにおいて、GLP-1類似体リラグルチド（25nmol / kgの全薬物を1日1回、6日間、1日1回）と比較して、DA-JC1、DA-JC4およびDA-CH5の3つの新規受容体二重アゴニストを試験したPD（4×25mg / kg腹腔内）。 Rotarodとグリップ強度の評価では、DA-CH5はMPTP誘発運動障害を逆転させるのに最良に機能した。チロシンヒドロキシラーゼのレベルによって示されるドーパミン合成は、黒質および線条体におけるMPTPによって大幅に減少し、DA-CH5は、これを逆転するための最良の薬物であった。炎症誘発性サイトカインはDA-CH5によって最も減少したが、神経保護性増殖因子Glial由来神経栄養因子（GDNF）の発現レベルはDA-JC4によって最も増加した。シナプスはDA-JC4とDA-CH5によって最も保護されていた。 DA-JC1およびリラグルチドの両方が劣った効果を示した。これらの結果は、GLP-1およびGIP受容体活性化の組み合わせが、単一のGLP-1受容体活性化と比較してより効率的であることを示す。我々は、デュアルアゴニストが有望なPDの新規治療薬であると結論づける。 GLP-1模倣エキセンジン-4は、パーキンソン病患者における2つの臨床試験において、以前に疾患修飾効果を示していた。
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