DPP-4阻害薬に関連した水疱性類天疱瘡の3例-リナグリプチンによるもの
DPP-4阻害薬と水疱性類天疱瘡
Three Cases of Bullous Pemphigoid Associated with Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors – One due to Linagliptin
Dermatology 2016;232:249-253
背景
水疱性類天疱瘡は、BP180およびBP230抗原に対する体液性応答および細胞性応答がある後天性自己表皮水疱性疾患である。DPP-4阻害薬は、内因性GLP-1およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド分泌を食物摂取で増強し、インスリン分泌を促進するとともにグルカゴン分泌を抑制する。最近、DPP-4阻害薬関連水疱性類天疱瘡のいくつかの症例が報告されている。
目的
DPP-4阻害薬に関連する水疱性類天疱瘡の3例を報告する。そのうちの1つはリナグリプチンの使用によるものであり、DPP-4阻害薬に関連する水疱性類天疱瘡の現在公表されている症例をすべてレビューするものである。
症例報告
私たちの部門で水疱性類天疱瘡と診断された3人の患者は、糖尿病の治療のためのDPP-4阻害薬の導入と水疱性類天疱瘡の発症との間に明らかな時間的関係を示した。1例はリナグリプチンの使用によるものであり、他の2例はビルダグリプチン-メトホルミンの使用との関連によるものであった。
結論
これは、リナグリプチン関連水疱性類天疱瘡の最初の報告である。さらに、ビルダグリプチン関連水疱性類天疱瘡の2例が報告されている。
introduction
水疱性類天疱瘡は、ヘミデスモソームの成分であるBP180およびBP230抗原[1]に対する体液性および細胞性の応答がある、後天性の表皮下自己免疫性膨れ疾患である。退行性神経学的疾患、単極または双極性障害、ベッドに閉じ込められていること、神経弛緩薬またはスピロノラクトンの慢性的な使用は、水疱性類天疱瘡発症の独立した危険因子として知られている[2]。DPP-4阻害薬は、グルカゴンペプチド-1およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドの食物摂取による内因性分泌を促進し、最終的にインスリン分泌およびグルカゴン分泌の減少をもたらす[3]。 DPP-4阻害薬は、2型糖尿病の治療選択肢として2006年に導入された。現在、2型糖尿病患者の第2選択薬理療法としてメトホルミンと併用されている[4]。 2012年、Skandalisらは、 [5]は、メトホルミン（4ビルダグリプチン、1シタグリプチン）に関連したDPP-4阻害薬投与下の5糖尿病患者における水疱性類天疱瘡の発症を記載した。 水疱性類天疱瘡は、DPP-4阻害薬の導入から2〜13ヶ月後に発症し、中止後にうまくコントロールされた。
症例1
動脈性高血圧、脂質異常症、高尿酸血症、および中等度慢性腎臓病の82歳の男性（表1）は、頭頸部を冒した小胞を特徴とする皮膚の紅斑を示した（図1a）。嚥下困難や発声障害もあった。患者の症状はすべて、緊急治療室に入室する24時間前から発症していた。患者は耳鼻咽喉科で評価され、フィブリンで覆われたいくつかの潰瘍性病変を有する孤立性浮腫が発見され、メチルプレドニゾロン40mgの内服が開始された。皮膚生検を行い、デキサメタゾンを4mgで開始し、抗ヒスタミン薬（エバスチン10mg/日およびヒドロキシジン塩酸塩50mg/日）を3週間投与した。病変は瘢痕なく治癒した。生検では、表皮内小胞形成ならびにリンパ球および好酸球性炎症性浸潤を伴うスポンジ状皮膚炎が明らかになった（図1b）。間接免疫蛍光（IIF）によって検出された直接免疫蛍光（DIF）および抗基底膜ゾーン抗体は、この時点で陰性であった。
グルココルチコイドの治療停止後、患者は再発し、粘膜病変のない典型的な水疱性類天疱瘡嚢胞を示した。 水疱性類天疱瘡 [12,13]の臨床診断は、基底膜ゾーンに沿って免疫グロブリンGおよびC3の線状沈着を示した生検の第2の組の肛門周囲皮膚の組織学的およびDIF分析によって確認された。特定の水疱性類天疱瘡180および水疱性類天疱瘡230抗体についての酵素結合免疫吸着アッセイ試験は、現在我々のセンターで利用できないため実施されなかった。
患者の薬物歴は、薬物反応の可能性を排除するために得られた。リナグリプチン（患者の中等度の慢性腎臓疾患に関連するメトホルミンを伴わない）は、発症の開始45日前に導入され、2回目の処方開始後に中止された。表2に記載されている残りの投薬は、水疱性類天疱瘡発症の少なくとも1年前になされていた。
毎日1回15mgのプレドニゾロンで治療すると、ベタメタゾン-ゲンタマイシンクリームの局所投与で症状をコントロールするのに十分であった。経口プレドニゾロンは、水疱性類天疱瘡の発症から6ヵ月後に治癒が達成されるまで漸減された。現在、この患者には局所治療のみが使用され、優れた結果が得られている。現在、患者はリナグリプチン離脱後のさらなる悪化を経験していない。
この疑わしい副作用の疑いがあることは、医薬品安全性監視機関に伝えられたことに留意すべきである。
症例2,3
前述の患者に加えて、私たちは、可能な[6] DPP-4i関連水疱性類天疱瘡を有する患者を同定するために、現在我々のセンターで追跡されている水疱性類天疱瘡患者をすべてレビューした。合計15人の患者のうち、薬物除去の恩恵を受ける2人が同定された。
患者2は、77歳の女性で、ビルダグリプチンとメトホルミンを併用して治療していた。この患者は典型的な水疱性類天疱瘡症状を示した。 水疱性類天疱瘡の診断は、皮膚生検、IIF、およびDIFによって確認された。プレドニゾン（1mg/kg/日）の経過が開始され、頻繁な悪化にもかかわらず疾患の臨床的管理が達成された。患者は、ビルダグリプチンの導入と水疱性類天疱瘡の開始との間に経過した時間量を正確に決定することができなかった。臨床記録はこの点で信頼性が低いと証明された。ビルダグリプチンは中断されたが、患者がフォローアップに迷ったために、薬物離脱に対する患者の応答は利用できなかった。
患者3は、水疱性類天疱瘡の発症3ヵ月前に開始された、ビルダグリプチンとメトホルミンとの組み合わせで最初に治療を受けていた72歳の女性である。患者は、掻痒を伴う蕁麻疹ベースの気管支喘息を示した。病変は顔や首には影響を与えず、瘢痕を伴わずに治癒した。粘膜関与はなかった。主にリンパ球浸潤および希少好酸球を伴う表皮下水疱性皮膚炎を明らかにする皮膚生検を行った。DIFは、基底膜ゾーンに沿って免疫グロブリンGおよびC3の線状沈着物を示した。水疱性類天疱瘡 [12,13]の臨床診断後、患者は疾患コントロールを可能にするプレドニゾン0.5mg/kg/日で治療された。ビルダグリプチンは、この疾患と無関係の理由により、水疱性類天疱瘡発症の2ヶ月後にシタグリプチンに変更された。シタグリプチンは、発症8カ月後に中止された。シタグリプチンの使用がプレドニゾン使用と重複している8ヶ月間、患者は改善を示した。この時点で、プレドニゾンの用量は徐々に減少し、最終的に10mg/日のプラトーに達した。シタグリプチンの停止後のみ、コルチコステロイドの投与量を5mg/日までさらに減らすことができたが、これは患者を無症状に保つのに十分であった。この患者で考慮された因果関係のレベルは、シタグリプチンの除去がプレドニゾンの用量を減らすことを可能にした場合、「可能性がある」[6]レベルであった。これに続いて、それ以上の悪化はなかった。
discussion
標準化された症例の因果関係評価[6]のWHO-UMCシステムで述べられているように、有害な薬物反応はめったに特定できるものではない。診断検査は通常欠けており、薬物再投与は倫理的に正当化されていない。有害な薬物反応としての事象の定義に関する問題は、複数の薬物を受けている多病理学的患者においてさらに複雑である。この場合、熟練した副作用は、高齢の患者に典型的に見られる疾患であるという事実によって妨げられる。さらに、有害な薬物反応としてイベントを表示することは、その薬物だけでなく化学的に関連するものも禁忌にするので、患者の一般的な管理に重要な影響を与えることはほぼ確実である。
リナグリプチンは、患者1の水疱性類天疱瘡発症において最も有望な原因であったが、PubMed検索を行い、水疱性類天疱瘡発症と薬物の関連性を判定した同時期に患者が撮影したものである（表2）。文献では、アムロジピン誘発性水疱性類天疱瘡の1例のみ、およびロスバスタチン誘発性水疱性類天疱瘡の1例が記載されている[15]。私たちの患者では、これらの薬物との時間的関連性は妥当ではなかった。クロピドグレル、タムスロシン、ラミプリル、およびトラセミドによって誘発された水疱性類天疱瘡の検索では結果は得られなかった。倫理的な懸念から、薬剤の再発は薬の病因を証明するためには示されていない。WHO-UMCアルゴリズムによれば、患者のリナグリプチン関連水疱性類天疱瘡の因果関係のレベルは「可能性が高い/可能性が高い」[6]。
DPP-4i関連水疱性類天疱瘡のこの事例は、リナグリプチンによる水疱性類天疱瘡の最初の報告である。患者が最初のエピソードで口腔病変を呈したことは印象的である。これらの病変はその後生検されず、その後のエピソードで再発しなかった。たった14例のDPP-4阻害薬関連水疱性類天疱瘡しか報告されておらず（表1）、そのうち10例はビルダグリプチンと他の糖尿病薬、最も頻繁にはメトホルミンとの関連によるものであった[5,7,8,10]。メトホルミンは糖尿病の治療に広く使用されており、メトホルミンによる水疱性類天疱瘡の症例は記載されていない。大半の症例がビルダグリプチンの使用によるものであることも注目に値する。ビルダグリプチンが水疱性類天疱瘡を誘導する能力がより高いか、または他のDPP-4iよりもビルダグリプチンがより頻繁に処方される可能性がある。事実、ビルダグリプチンに関する前臨床試験は、カニクイザルにおける壊死病変の発生を実証している。これらの病変は末梢血管収縮に起因するとされている[16]。リナグリプチンやシタグリプチンは、DPP-4i関連水疱性類天疱瘡の4例を文献[5,8,9]で担当していたが、前臨床試験でこのような有害反応を示した[17,18]。 2006年10月から2008年11月までの米国食品医薬品局（FDA）データベースのシタグリプチン関連有害事象報告のレビューでは、Stevens-Johnson症候群2例、毒性表皮壊死2例、水疱性の、剥離性の、蕁麻疹の、またはexanthematousな皮膚反応 ‘。引用された論文によれば、これらの皮膚反応をさらに区別するためのさらなる努力はなされていない。
水疱性類天疱瘡 [2]に関する大規模な前向き症例対照試験が実施されたが、DPP-4iは当時市販されていなかった。従って、水疱性類天疱瘡誘導剤としてのDPP-4阻害薬の役割は明確に示されていない。
結論
我々は、リナグリプチン関連の水疱性類天疱瘡の最初の症例とビルダグリプチン関連の水疱性類天疱瘡の2例を報告し、これはDPP-4iの使用と水疱性類天疱瘡の発症との間の可能性のあるつながりをさらに実証する助けとなる。現時点では、全てのDPP-4iが水疱性類天疱瘡を誘発するのと同じ能力を有するか否かは明らかではない。 DPP-4iと水疱性類天疱瘡発症との関連性を証明するために、大規模な前向き症例対照研究が必要である。
